Il primo nucleo di fondazione dell'Ospedale Maggiore di Lodi risale al XIII secolo, ma è dal sesto decennio del Quattrocento che inizia la storia dell'edificio che vediamo oggi.

Nel 1457, infatti, il vescovo di Lodi, Carlo Pallavicino, ottenne di poter riunire tutti gli ospizi presenti nella città in un unico luogo, con la costruzione di un nuovo edificio creato appositamente con questo scopo, che venne iniziato il 6 gennaio 1459. L'architetto è un certo Antonio, al quale nei documenti viene dato l'appellativo di 'inzignerio', e che è stato identificato da Luisa Giordano con Antonio da Lumezzate, il progettista dell'ospedale di Santo Spirito di Brescia. Alla metà degli anni Sessanta dovevano essere già stati realizzati parte delle crociere, la chiesa, i locali per il consiglio, la cancelleria e la spezieria, per opera di maestranze locali dirette dai capomastri Beltramo Pandino e Giovanbattista Comazzo. Ricordiamo che, nei documenti dell'ospedale, compare per la prima volta come maestro da muro il giovane Giovanni Battaggio, primo architetto del Tempio dell'Incoronata. L'ospedale aprì nel 1467, ma i lavori del primo nucleo non dovettero concludersi prima del 1504. Nel corso del XVI secolo furono realizzati altri interventi, soprattutto dal punto di vista decorativo, come nel caso degli affreschi della sala capitolare, realizzati nel 1593 dal pittore Giulio Ferrari. L'attuale disposizione del complesso è il risultato di un rifacimento globale dell'edificio, iniziato alla fine degli anni Sessanta del Settecento su progetto di Isidoro Plana e terminato nel 1795. I lavori furono diretti dal capomastro Pietro Bocca e da suo figlio Giovanni, il quale entro il 1772 realizzò la facciata sulla piazza, che venne tuttavia rifatta già nel 1791 su disegno di Angelo Bassi e dopo l'allontanamento di Bocca e l'arrivo alla direzione dei lavori di Marcellino Segré. Durante il corso del XIX secolo, oltre al restauro del chiostro della farmacia, si progettarono altri interventi di regolarizzazione del complesso, che restarono solo sulla carta.